La proteina “Magneto” geneticamente modificata controlla a distanza il cervello e il comportamento

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La proteina “Magneto” geneticamente modificata controlla a distanza il cervello e il comportamento
La camera magnetica toroidale (Tokamak) del Joint European Torus (JET) presso il Culham Science Center. Fotografia: AFP / Getty Images
La camera magnetica toroidale (Tokamak) del Joint European Torus (JET) presso il Culham Science Center. Fotografia: AFP / Getty Images
Il nuovo metodo “Badass” utilizza una proteina magnetizzata per attivare le cellule cerebrali in modo rapido, reversibile e non invasivo

Mo Costandi
@ mocost
Gio 24 marzo 2016 14.30 GMT

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I ricercatori negli Stati Uniti hanno sviluppato un nuovo metodo per controllare i circuiti cerebrali associati a comportamenti animali complessi, utilizzando l’ingegneria genetica per creare una proteina magnetizzata che attiva gruppi specifici di cellule nervose a distanza.

Capire come il cervello genera il comportamento è uno degli obiettivi finali della neuroscienza e una delle sue domande più difficili. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno sviluppato una serie di metodi che consentono loro di controllare a distanza specifici gruppi di neuroni e di sondare il funzionamento dei circuiti neuronali.

Il più potente di questi è un metodo chiamato optogenetica , che consente ai ricercatori di attivare o disattivare popolazioni di neuroni correlati su una scala temporale millisecondo per millisecondo con impulsi di luce laser. Un altro metodo sviluppato di recente, chiamato chemogenetica , utilizza proteine ​​ingegnerizzate che vengono attivate da farmaci di design e possono essere mirate a specifici tipi di cellule.

Sebbene potenti, entrambi questi metodi presentano degli svantaggi. L’optogenetica è invasiva, richiede l’inserimento di fibre ottiche che trasportano gli impulsi luminosi nel cervello e, inoltre, la misura in cui la luce penetra nel tessuto cerebrale denso è fortemente limitata. Gli approcci chemogenetici superano entrambi questi limiti, ma in genere inducono reazioni biochimiche che impiegano diversi secondi per attivare le cellule nervose.

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La nuova tecnica, sviluppata nel laboratorio di Ali Güler presso l’Università della Virginia a Charlottesville e descritta in una pubblicazione online anticipata sulla rivista Nature Neuroscience , non solo non è invasiva, ma può anche attivare i neuroni in modo rapido e reversibile.

Diversi studi precedenti hanno dimostrato che le proteine ​​delle cellule nervose attivate dal calore e dalla pressione meccanica possono essere ingegnerizzate geneticamente in modo che diventino sensibili alle onde radio e ai campi magnetici , legandole a una proteina che immagazzina il ferro chiamata ferritina oa particelle paramagnetiche inorganiche . Questi metodi rappresentano un progresso importante – ad esempio, sono già stati utilizzati per regolare i livelli di glucosio nel sangue nei topi – ma coinvolgono più componenti che devono essere introdotti separatamente.

La nuova tecnica si basa su questo lavoro precedente, e si basa su una proteina chiamata TRPV4, che è sensibile sia temperatura e forze traenti . Questi stimoli aprono il suo poro centrale, consentendo alla corrente elettrica di fluire attraverso la membrana cellulare; questo evoca impulsi nervosi che viaggiano nel midollo spinale e poi fino al cervello.

Güler ei suoi colleghi hanno ragionato che le forze di coppia magnetica (o rotanti) potrebbero attivare TRPV4 aprendone il poro centrale, e quindi hanno usato l’ingegneria genetica per fondere la proteina nella regione paramagnetica della ferritina, insieme a brevi sequenze di DNA che segnalano alle cellule di trasportare proteine ​​alla membrana delle cellule nervose e inserirle in essa.

Manipolazione in vivo del comportamento del pesce zebra utilizzando Magneto. Le larve di pesce zebra mostrano un comportamento di avvolgimento in risposta a campi magnetici localizzati. Da Wheeler et al (2016).
Quando hanno introdotto questo costrutto genetico nelle cellule renali embrionali umane che crescono nelle piastre di Petri, le cellule hanno sintetizzato la proteina “Magneto” e l’hanno inserita nella loro membrana. L’applicazione di un campo magnetico ha attivato la proteina TRPV1 ingegnerizzata, come evidenziato da aumenti transitori della concentrazione di ioni calcio all’interno delle cellule, rilevati con un microscopio a fluorescenza.

Successivamente, i ricercatori hanno inserito la sequenza Magneto DNA nel genoma di un virus, insieme al gene che codifica per la proteina fluorescente verde e sequenze di DNA regolatorie che fanno sì che il costrutto venga espresso solo in tipi specifici di neuroni. Hanno quindi iniettato il virus nel cervello dei topi, mirando alla corteccia entorinale e sezionato il cervello degli animali per identificare le cellule che emettevano fluorescenza verde. Utilizzando microelettrodi, hanno poi dimostrato che l’applicazione di un campo magnetico alle fettine di cervello attiva Magneto in modo che le cellule producano impulsi nervosi.

Per determinare se Magneto può essere utilizzato per manipolare l’attività neuronale in animali vivi, hanno iniettato Magneto nelle larve di pesce zebra, prendendo di mira i neuroni nel tronco e nella coda che normalmente controllano una risposta di fuga. Hanno quindi posizionato le larve di pesce zebra in un acquario magnetizzato appositamente costruito e hanno scoperto che l’esposizione a un campo magnetico ha indotto manovre di avvolgimento simili a quelle che si verificano durante la risposta di fuga. (Questo esperimento ha coinvolto un totale di nove larve di pesce zebra e le analisi successive hanno rivelato che ciascuna larva conteneva circa 5 neuroni che esprimevano Magneto.)

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In un esperimento finale, i ricercatori hanno iniettato Magneto nello striato di topi che si comportano liberamente, una struttura cerebrale profonda contenente neuroni produttori di dopamina che sono coinvolti nella ricompensa e nella motivazione, e poi hanno posizionato gli animali in un apparato diviso in sezioni magnetizzate e non magnetizzate. . I topi che esprimevano Magneto trascorrevano molto più tempo nelle aree magnetizzate rispetto ai topi che non lo facevano, perché l’attivazione della proteina ha indotto i neuroni striatali che la esprimevano a rilasciare dopamina, in modo che i topi trovassero gratificante in quelle aree. Ciò dimostra che Magneto può controllare a distanza l’attivazione dei neuroni nel profondo del cervello e anche controllare comportamenti complessi.

Il neuroscienziato Steve Ramirez dell’Università di Harvard, che usa l’optogenetica per manipolare i ricordi nel cervello dei topi, dice che lo studio è ” tosto “.

“I tentativi precedenti [utilizzando magneti per controllare l’attività neuronale] richiedevano più componenti per il funzionamento del sistema: iniettare particelle magnetiche, iniettare un virus che esprime un canale sensibile al calore, [o] fissare la testa dell’animale in modo che una bobina potesse indurre cambiamenti nel magnetismo “, spiega. “Il problema con un sistema multicomponente è che c’è così tanto spazio per la scomposizione di ogni singolo pezzo.”

“Questo sistema è un singolo, elegante virus che può essere iniettato ovunque nel cervello, il che rende tecnicamente più facile e meno probabile che si rompano le campane e i fischietti in movimento”, aggiunge, “e la loro attrezzatura comportamentale è stata progettata in modo intelligente per contenere magneti dove appropriato in modo che gli animali possano muoversi liberamente. ”

La “magnetogenetica” è quindi un’importante aggiunta alla cassetta degli attrezzi dei neuroscienziati, che senza dubbio sarà ulteriormente sviluppata e fornirà ai ricercatori nuovi modi di studiare lo sviluppo e la funzione del cervello.

Riferimento
Wheeler, MA, et al . (2016). Controllo magnetico mirato geneticamente del sistema nervoso. Nat. Neurosci ., DOI: 10.1038 / nn.4265 [ Abstract ]

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